写于 2018-11-21 08:04:00| 无需申请自动送彩金| 经济指标
<p>我们可以看到,味道和嗅觉,甚至为什么我们的心脏在我们兴奋或害怕时比赛的原因,可以通过称为G蛋白偶联受体(GPCR)的“守门人”蛋白家族的行为来解释</p><p>事实上, GPCR是人类基因组中最大的信号蛋白家族</p><p>它们几乎涉及所有生理过程,是市场上最大的药物目标类别今年的诺贝尔化学奖已授予一对美国医学研究人员,杜克大学的Robert J Lefkowitz教授和斯坦福大学的Brian K Kobilka教授,他们对我们对这些蛋白质及其功能的理解做出了重要贡献GPCRs存在于所有细胞的表面,他们的工作就是应对甚至是来自细胞外部的最微妙的刺激,无论是光,气味或激素(如肾上腺素,多巴胺或5-羟色胺)的颗粒,都会将它们作为生物效应传递给细胞</p><p>他们通过改变它们的形状并与细胞内蛋白质相互作用来实现这一目标,特别是“G蛋白”的家族(这一发现导致了1994年诺丁贝尔医学奖授予Martin Rodbell和Alfred Gilman) GPCR是从外部环境到细胞的信息流的关键调解者,毫不奇怪,数十年的研究已经花费在了解如何实现这种信息流上;如何通过一个共同的蛋白质家族识别这么多不同类型的信号;这些蛋白质如何在健康和疾病中受到调节;以及如何将它们用于新型药物发现我们对这些过程的了解可以追溯到Lefkowitz和Kobilka的开创性贡献Robert Lefkowitz是最早开发直接检测细胞膜上GPCR的化学方法的人之一,特别表征肾上腺素和相关激素的受体靶点这项工作促进了随后的研究,证明GPCR如何需要与G蛋白质相互作用以实现其效果,并且还导致这些受体的生物化学分离和纯化</p><p>当Brian Kobilka加入时,下一个重大突破Lefkowitz作为博士后研究员,克隆了β-肾上腺素能受体的基因,这是肾上腺素的第一个GPCR</p><p>这种受体序列的比较与视紫红质的视网膜受体视紫红质的反应,让我们看到,导致这些蛋白质在结构上相关的令人惊讶的洞察力(原谅双关语);尽管它们的活化分子明显不同,但这些受体代表了一个巨大的,迄今尚未被认可的巨大家族的创始成员</p><p>许多实验室随后通过多年来鉴定数百种GPCR证实了这一点</p><p>最近,注意力已经转向这些受体是如何受到调节的药物和G蛋白合作伙伴以外的蛋白质研究也集中在分子机制决定细胞外的兴奋剂如何与GPCR相互作用引起细胞内部的变化Lefkowitz作出的主要贡献对于前一个问题,Kobilka到后者最近的突破来自Kobilka及其同事,他们在配体及其G的结合过程中解决了活化的β-肾上腺素能受体的高分辨率晶体结构</p><p>蛋白质伴侣;基本上是在分子水平上发生的激活过程的“快照”和诺贝尔委员会描述为“分子杰作”的壮举</p><p>这首次允许通过这些关键洞察信号转导的结构基础分子水平的蛋白质为什么这些发现如此重要</p><p> GPCR几乎涉及每个生物过程和大多数疾病 - 包括心血管疾病,肥胖和糖尿病,神经精神疾病,炎症和癌症 - 意味着GPCR可以为化学和新药物发现提供肥沃的土壤然而,这已证明大于由于缺乏关于这些蛋白质如何起作用以及如何以避免副作用的方式靶向它们的详细信息,预期的挑战 例如,我们如何在大脑的一个部位激活或阻断GPCR的多巴胺,而不会击中另一个同时识别身体其他部位的多巴胺的GPCR</p><p>为什么一些在同一GPCR中起作用的化学物质在临床上有效,但其他化学物质失败了</p><p>这些问题反映了可以成就或破坏现代药物发现工作的微妙程度</p><p>在蒙纳士大学,我们很幸运有Brian Kobilka作为兼职教授和我们实验室的密切合作者,该实验室专注于解决其中一些问题</p><p>更广泛地说,了解GPCR如何在分子和结构水平上发挥作用可以在这些蛋白质的化学靶向方面取得巨大进步,从而以比目前更加及时和具有成本效益的方式改善人类健康进一步阅读:2012年诺贝尔化学奖 - 什么是G蛋白偶联受体</p><p> 2012年诺贝尔物理学奖解释说,